白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性皮膚黏膜疾病。其發(fā)病存在細(xì)胞免疫機(jī)制，主要表現(xiàn)在外周血CD4+T細(xì)胞下降、皮損局部以CD8+T細(xì)胞浸潤為主，體內(nèi)T淋巴細(xì)胞發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)引起黑素細(xì)胞破壞或損傷形成白癜風(fēng)。上述發(fā)病機(jī)制為應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療白癜風(fēng)提供了理論基礎(chǔ)。

    普特彼他克莫司和愛寧達(dá)吡美莫司為子囊霉素衍生物，屬大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑，可通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性阻斷T細(xì)胞早期細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄并抑制T細(xì)胞的活化及合成相關(guān)細(xì)胞因子，尚通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)黑素細(xì)胞的生長并創(chuàng)造有利于黑素細(xì)胞遷移的環(huán)境，因而認(rèn)為這類新型免疫調(diào)節(jié)劑可應(yīng)用于白癜風(fēng)治療。在應(yīng)用普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司治療特應(yīng)性皮炎、銀屑病等皮膚病的研究中發(fā)現(xiàn)，長期使用該類藥物不會出現(xiàn)外用糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的副作用，也沒有全身性免疫抑制的副作用，適合患者間歇性長期使用，是一類在皮膚科領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景的藥物。

    因此，近年來普特彼他克莫司及愛寧達(dá)吡美莫司已被探索性地應(yīng)用于白癜風(fēng)的治療，但尚不清楚其是否能成為治療白癜風(fēng)的有效藥物。本研究旨在對普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司單用或與其他治療聯(lián)用治療白癜風(fēng)的隨機(jī)對照試驗(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以客觀評估普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司治療白癜風(fēng)的有效性和安全性，為臨床治療提供證據(jù)。

    研究目的

    系統(tǒng)評價普特彼他克莫司及愛寧達(dá)吡美莫司軟膏外用治療白癜風(fēng)的療效與安全性。

    研究方法

    計算機(jī)檢索MEDLINE(1966～2008.6)、Cochrane臨床對照試驗資料庫(Cochrane圖書館2008年第4期)、EMbase(1980～2008.6)、CBM (1978～2008.6)、CNKI(1979～2008.6)，手工檢索相關(guān)會議文獻(xiàn)，文種限于中文和英文。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，收集所有相關(guān)隨機(jī)對照試驗(RCT)，提取資料和進(jìn)行質(zhì)量評價，采用RevMan 4.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

    研究結(jié)果

    共納入14個RCT，其中11個自身對照研究共414例，其余3個研究共182例。普特彼他克莫司+準(zhǔn)分子光治療引起75％以上色素恢復(fù)率優(yōu)于單獨(dú)準(zhǔn)分子光照射[RR=-2.28，95％CI(1.02，5.10)]；顯效率及有效率亦顯著高于單獨(dú)照射治療[顯效率：RR=1.24，95％CI(1.13，1.37)；有效率：RR=5.40，95％CI(1.82.16.09)]。愛寧達(dá)吡美莫司+準(zhǔn)分子光照射引起最初色素恢復(fù)的照光次數(shù)明顯少于單獨(dú)準(zhǔn)分子光照射[WMD：-3.00，95％CI(-3.22，-2.78)]，且對面部皮損復(fù)色率顯著高于單獨(dú)準(zhǔn)分子光照射。普特彼他克莫司十維阿露復(fù)方卡力孜然酊外用顯效率及有效率均顯著優(yōu)于維阿露復(fù)方卡力孜然酊單獨(dú)外用[顯效率：RR=1.83，95％CI(1.14，2.94)；有效率：RR=1.31，95％CI(1.01，1.71)。與對照組相比，普特彼他克莫司+NB-UVB照射、普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司軟膏單獨(dú)外用療效無明顯優(yōu)勢。普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司軟膏外用不良反應(yīng)輕微且可耐受。

    研究結(jié)論

    有限證據(jù)表明，普特彼他克莫司軟膏+準(zhǔn)分子光照射或維阿露復(fù)方卡力孜然酊外用可提高白斑消退的顯效率或有效率；愛寧達(dá)吡美莫司軟膏+準(zhǔn)分子光照射可減少引起最初色素恢復(fù)的照光次數(shù)，且對于面部皮損復(fù)色率顯著優(yōu)于單獨(dú)準(zhǔn)分子光照射。

    研究討論

    本系統(tǒng)評價客觀評價了普特彼他克莫司及愛寧達(dá)吡美莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效和安全性，為臨床應(yīng)用這種新型免疫調(diào)節(jié)劑治療白癜風(fēng)提供了一定的理論依據(jù)。

    1 療效及安全性結(jié)果分析

    現(xiàn)有研究結(jié)果提示普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司軟膏聯(lián)合準(zhǔn)分子光照射對白癜風(fēng)皮損有一定療效。① 2個研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合準(zhǔn)分子光治療引起75％以上色素恢復(fù)率顯著高于準(zhǔn)分子光單獨(dú)照射；3個研究報道聯(lián)合準(zhǔn)分子光治療顯效率及有效率均顯著高于單獨(dú)照射；1個高質(zhì)量研究報道愛寧達(dá)吡美莫司聯(lián)合準(zhǔn)分子光照射治療兒童白癜風(fēng)引起最初色素恢復(fù)的照光次數(shù)明顯少于準(zhǔn)分子光單獨(dú)照射組。② 亦分別有2個研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合準(zhǔn)分子光治療平均起效時間及引起最初色素恢復(fù)的累積光照量短于準(zhǔn)分子光單獨(dú)照射治療，但無Meta分析結(jié)果證實其結(jié)論。③ 2個研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合準(zhǔn)分子光對于UV耐受區(qū)域如骨突出部位和肢端療效似優(yōu)于單獨(dú)光照治療，但無Meta分析結(jié)果證實其結(jié)論。1個高質(zhì)量研究報道愛寧達(dá)吡美莫司聯(lián)合準(zhǔn)分子光治療對于面部皮損復(fù)色率顯著優(yōu)于單用準(zhǔn)分子光治療，而軀干及手指皮損復(fù)色率無統(tǒng)計學(xué)差異。上述結(jié)果提示：與對照組相比，普特彼他克莫司軟膏+準(zhǔn)分子光照射可提高白斑消退的顯效率或有效率，無證據(jù)證實其對色素恢復(fù)時間及光照累積量有顯著影響；愛寧達(dá)吡美莫司軟膏聯(lián)合準(zhǔn)分子光照射可減少引起最初色素恢復(fù)的照光次數(shù)且對于面部皮損復(fù)色率顯著優(yōu)于單獨(dú)準(zhǔn)分子光照射。

    關(guān)于普特彼他克莫司軟膏聯(lián)合NB-UVB照射的4個研究報道結(jié)果不十分一致。① 2個低質(zhì)量研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合NB -UVB治療顯效率顯著高于單獨(dú)光照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而1個高質(zhì)量研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合NB-UVB與安慰劑聯(lián)合NB-UVB治療色素恢復(fù)程度無明顯差異。另有1個低質(zhì)量研究原文報道普特彼他克莫司聯(lián)合NB-UVB治療患者的顯效率顯著高于單獨(dú)NB-UVB，但Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。② 1個低質(zhì)量研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合NB-UVB治療平均起效時間短于對照組，但無法進(jìn)行Meta分析以證實。上述結(jié)果提示：與對照組相比，普特彼他克莫司聯(lián)合NB-UVB可能提高白斑消退顯效率，但因研究屬低質(zhì)量研究或無Meta分析進(jìn)行證實，結(jié)果可利用度不高，其結(jié)論有待進(jìn)一步證實。

    1個高質(zhì)量研究報道普特彼他克莫司聯(lián)合維阿露復(fù)方卡力孜然酊外用顯效率及有效率均顯著高于維阿露復(fù)方卡力孜然酊單獨(dú)外用組，提示與對照組相比，普特彼他克莫司聯(lián)合維阿露復(fù)方卡力孜然酊外用可能提高療效。另有4個研究比較了普特彼他克莫司單獨(dú)外用與糖皮質(zhì)激素單外用、愛寧達(dá)吡美莫司單獨(dú)外用與安慰劑外用的療效，結(jié)果提示與對照組相比，普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司軟膏單獨(dú)外用療效無明顯優(yōu)勢。

    普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司單用或聯(lián)合治療白癜風(fēng)不良反應(yīng)輕微，常見的有刺痛、灼熱感、紅斑、水皰、瘙癢，少見有一過性色素沉著、脫屑、毛囊性紅丘疹痤瘡樣損害等，所有不良反應(yīng)均為暫時性且可耐受。試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。無皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)發(fā)生。

    2 本研究的局限性

    本研究納入的14個試驗中一半具有較高的質(zhì)量外，其余研究的方法學(xué)質(zhì)量均較低。僅4個研究進(jìn)行了正確而具體的隨機(jī)方法描述，2個研究描述了分配隱藏方法，4個研究采用了雙盲法，因而難于防止選擇偏倚。大部分研究雖報道了退出及失訪情況，但未進(jìn)行ITT分析，不能進(jìn)一步肯定對減少偏倚的控制效果。納入研究僅為中、英文公開發(fā)表文章，可能存在發(fā)表偏倚。納入研究的試驗組及對照_組干預(yù)措施、測量指標(biāo)各異，無法將全部資料進(jìn)行提取合并分析；各研究的療程、靶損害部位及皮損類型不同，增加了臨床異質(zhì)性；另外，多數(shù)研究樣本含量小，因而本系統(tǒng)評價所獲得的結(jié)果論證強(qiáng)度不高，難以得出具有臨床指導(dǎo)意義的結(jié)論。僅1例進(jìn)行了為期3個月的隨防觀察，使遠(yuǎn)期療效缺乏證據(jù)支持。

    3 結(jié)論

    通過對納入研究的綜合分析，我們得到以下初步結(jié)論：普特彼他克莫司軟膏聯(lián)合準(zhǔn)分子光照射或維阿露復(fù)方卡力孜然酊外用可提高白斑消退的顯效率或有效率；愛寧達(dá)吡美莫司軟膏聯(lián)合準(zhǔn)分子光照射可減少引起最初色素恢復(fù)的照光次數(shù)且對于面部皮損復(fù)色率顯著優(yōu)于單獨(dú)準(zhǔn)分子光照射；與對照組相比，普特彼他克莫司聯(lián)合NB-UVB照射、普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司單獨(dú)外用對白癜風(fēng)皮損無明顯優(yōu)勢；普特彼他克莫司或愛寧達(dá)吡美莫司軟膏單用或聯(lián)合治療不良反應(yīng)輕微且可耐受。由于納入研究方法學(xué)質(zhì)量不均、樣本含量較小、研究間干預(yù)措施及評價方法各異，這一結(jié)論尚需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量RCT研究來加以證實。

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